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O CROMOSSOMO FILADÉLFIA E O GENE DE FUSÃO BCR-ABL:

O QUE É BCR-ABL

Um cromossomo é um grupo organizado de DNA, substância encontrada no núcleo de cada célula e que contém as instruções genéticas que coordenam o seu desenvolvimento e funcionamento. Uma célula humana, normalmente, possui 23 pares de cromossomos, totalizando 46 cromossomos: cada par é diferente do outro e é identificado numericamente. Cada par de cromossomo é composto de um cromossomo vindo da mãe e outro vindo do pai. Vinte e dois desses pares são chamados de autossomos, e são iguais tanto em homens quanto em mulheres. O 23º par é o chamado cromossomo sexual e é diferente em homens e mulheres. O par nos homens é feito a partir de um cromossomo X e um cromossomo Y, enquanto o par nas mulheres é feito a partir de dois cromossomos X.


BCR-ABL significado

Todos os casos de LMC são causados pela fusão dos genes BCR-ABL. O gene ABL (Abelson Leukemia Gene, nomeado a partir de Herbert Abelson, o cientista que descobriu esse gene) está localizado no cromossomo 9 e o gene BCR (“breakpoint cluster region” em inglês = região de ponto de quebra) no cromossomo 22. O gene BCR-ABL é formado durante uma divisão celular dentro da medula óssea devido a uma translocação entre os cromossomos 9 e 22. Na translocação ocorre quebra dos cromossomos e os pedaços quebrados se juntam (rearranjo) de forma errada.


O QUE É CROMOSSOMO FILADÉLFIA

No caso da LMC ocorre quebra errada no cromossomo 9, junto com a quebra errada no cromossomo 22. Quando os pedaços quebrados que tem o gene BCR e o gene ABL desses cromossomos se juntam, formam o gene BCR-ABL no chamado cromossomo Philadelphia (tem este nome porque foi descoberto no Instituto Winstar na Philadelphia). “Ph” é a abreviação para o cromossomo Philadelphia.

A abreviação Ph com o sinal positivo + (Ph+) indica que a pessoa tem o cromossomo Ph anormal. A abreviação Ph junto com o sinal negativo – (Ph) indica que a pessoa não tem o cromossomo Ph (veja a figura 2).


Cromossomos Celulares da Medula.


Conjunto de cromossomos de uma célula-tronco de uma mulher paciente de LMC.

Quanto maior a numeração do cromossomo, menor ele é. A seta na quarta coluna indica o cromossomo 22 com um dos braços encurtados (o chamado cromossomo Philadelphia), característicos das células da medula dos pacientes com LMC. A seta na segunda fileira indica o braço do cromossomo 9 que foi alongado. Essas duas mudanças refletem a translocação do material cromossômico entre os cromossomos 9 e 22.


Evento Causador de Leucemia Mieloide Crônica

Como o gene causador de câncer BCR-ABL (Oncogene) é formado:


Evento Causador de Leucemia Mieloide Crônica

Formação do gene BCR-ABL causador da LMC (Oncogene)

A parte do gene ABL do cromossomo 9 se transloca e se funde com a parte restante da porção do gene BCR do cromossomo 22. A parte translocada do cromossomo 9 resulta em uma fusão chamada BCR-ABL. A fusão do gene BCR-ABL dá início à produção de uma proteína anormal (mutante), uma enzima chamada BCR-ABL tirosina quinase. A presença dessa proteína enzimática anormal é que causa a mutação na célula-tronco, transformando-a em uma célula de leucemia.

O gene anormal BCR-ABL estimula as células a produzirem uma proteína anormal chamada “BCR-ABL tirosina quinase”. Essa proteína manda sinais para as células dizendo para elas crescerem e se dividirem, sinalizando para as células-tronco do sangue produzirem muitos granulócitos (glóbulos brancos).

Esses granulócitos específicos com o gene BCR-ABL são chamados de “células leucêmicas” ou “células da LMC”. Os granulócitos não são normais e não se tornarão glóbulos brancos saudáveis. Eles produzem novas células muito rápido e não morrem quando deveriam. Eventualmente, os granulócitos se agrupam na medula óssea e eliminam os glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas saudáveis. Quando isso acontece, podem ocorrer anemia, infecções ou hemorragias.

Mais de 95% dos pacientes com LMC tem o cromossomo Philadelphia. São pacientes que apresentam LMC Ph+. Entretanto, um número muito pequeno de pacientes tem o gene BCR-ABL, porém o cromossomo Philadelphia é indetectável. Neste caso eles apresentam Ph-negativo (Ph-). Pacientes com LMC Ph- que têm o gene BCR-ABL rearranjado tem o mesmo tratamento que os pacientes Ph+.

Alguns pacientes podem ter um tipo de leucemia em que muitos granulócitos são fabricados na medula óssea, mas são Ph- e não têm o gene BCR-ABL. Esses pacientes são diagnosticados como tendo “LMC atípica”, e podem ter outros oncogenes desconhecidos causando a doença. Geralmente, nesse caso, eles respondem menos ao tratamento e têm menor sobrevida.

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