Tratamento da Leucemia Mielóide Crônica: Um novo paradigma na terapêutica do câncer – Julho de 2006

A incidência da Leucemia Mielóide Crônica é de um a dois casos por 100 mil habitantes por ano. Corresponde a 15% das leucemias em adultos. A faixa etária preferencial se situa entre 45 a 55 anos de idade, porém pode ocorrer, mais raramente, em idosos, crianças e adolescentes.

Classicamente manifesta-se em três fases consecutivas. A fase crônica na qual o paciente se mantem clínica e laboratorialmente estável por três a cinco anos; a fase acelerada, caracterizada, geralmente, por piora clínica e laboratorial importante e finalmente, a chamada crise blástica, uma agudização da leucemia que geralmente é fatal e não responde a tratamento.

A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) foi a primeira neoplasia descrita relacionada consistentemente com uma anormalidade genética adquirida e que atualmente vem sendo muito bem estudada no seu aspecto molecular. O defeito genético da Leucemia Mielóide Crônica é a geração de uma translocação entre o cromossomo 9 e 22 conhecida por t(9:22)(q34;11). Esta translocação provoca o aparecimento de dois novos genes, bcr-abl no cromossoma 22 q- ou cromossomo Philadelfia (Ph) e o recíproco abl-bcr no cromossomo 9q+. Este último, apesar de ativo, não possui nenhum papel na etiologia de doenças.

Historicamente, até os anos 50 a principal arma terapêutica para a LMC foi a radioterapia. Em 1953, Galton introduziu com sucesso o Busulfan oral e em 1972 a Hidroxiuréia passou a ser a principal droga utilizada no manuseio da LMC, produzindo controle hematológico com poucos efeitos colaterais. No entanto, estas medidas terapêuticas, apesar de produzirem controle clínico e hematológico dos pacientes, não alteram a história natural da doença representada pela evolução para as fases acelerada e blástica e consequente óbito. O Interferon alfa isolado ou associado á quimioterapia era a droga de escolha utilizada por produzir remissões citogenéticas em no máximo 25% dos pacientes.

O Transplante de Medula Óssea e, a partir do ano 2000, a droga Imatinibe, que promove remissão não somente clínica, mas também o desaparecimento da anormalidade do cromossomo, estão relacionados não só a mudanças da história natural, como a remissões citogenéticas completas e duráveis.

Os primeiros resultados favoráveis com o transplante de medula óssea datam dos anos 70. A literatura mostra que a curva de sobrevida atinge um plateau com três a sete anos e a taxa de sobrevida encontra-se entre 60 e 80%. Pacientes jovens com doador HLA idêntico, com transplante realizado no primeiro ano do diagnóstico têm a maior chance de cura. Sabe-se também que, dependendo da fase da doença em que o paciente se encontra, os resultados são piores. Pacientes em fase crônica tem melhores resultados que aqueles em fase acelerada e em crise blástica. A utilização de doadores não relacionados obtidos de cadastros nacionais e internacionais ampliou significativamente o acesso de pacientes a esta modalidade de tratamento.

O grande impedimento dos transplantes de medula óssea são suas complicações e alta taxa de mortalidade (20%) relacionada ao procedimento. As principais complicações são, além da toxicidade não hematológica do condicionamento quimio e radioterápico, a doença do enxerto contra o hospedeiro, as infecções e a doença veno-oclusiva hepática.

O Imatinibe (Glivec-Novartis), um inibidor da tirosino quinase, mostrou resultados muito superiores ao Interferon com controle hematológico em praticamente 100% dos pacientes em fase crônica e respostas citogenética maiores em mais de 70% dos pacientes. A translocação cromossômica que ocorre na LMC produzindo o gene bcr-abl, faz com que a fosforilação pelo ATP da enzima tirosino-quinase existente na fração abl, ative a formação de um clone leucêmico, caracterizando ações de proliferação, aderência e apoptose.

O Glivec atua competindo com o ATP pelo sítio de ligação da tirosino-quinase bloqueando este fenômeno. É a única droga liberada para uso que mostra ser efetiva no controle hematológico, com respostas citogenéticas significativas em pacientes mesmo nas fases acelerada e blástica. Além disso, possui muito poucos efeitos colaterais. Por esse motivo é a droga de escolha no tratamento de pacientes com Leucemia Mieloide Crônica na atualidade.

A grande discussão hoje é a sua utilização em pacientes que possuem doadores de medula óssea compatíveis. Nestes casos há quase que um consenso de decisão compartilhada com o paciente. Ganha força o transplante em pacientes mais jovens, geralmente abaixo dos 40 anos. Em casos de pacientes acima dos 40 anos, o Imatinibe poderia ser a opção inicial selecionando-se pacientes para o transplante caso as respostas citogenéticas após seis meses ou um ano não sejam expressivas.

Infelizmente, uma porcentagem dos pacientes que utilizam Imatinibe desenvolvem resistência primária ou secundária. Uma hiperexpressão do bcr/abl e mutações foram identificadas neste sentido. A utilização do Imatinibe com outras drogas tem sido descrita no sentido de ultrapassar esta dificuldade, porém os resultados são pobres.

Neste contexto, durante o último Congresso da “American Society of Hematology” foram apresentados estudos com novas drogas mais potentes do que o Imatinibe.

A droga da Bristol Myers Squibb, a BMS 354825 ou Dasatinibe, em Protocolos Clínicos Multicêntricos realizados em vários países do mundo e que no Brasil está sendo testada no Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (PR), no Hemocentro da Faculdade de Medicina da USP (SP), no Hospital Israelita Albert Einstein (SP), no Hemocentro da UNICAMP (SP) e no Instituto Nacional do Câncer (RJ) mostrou ser um forte inibidor da tirosino quinase mostrando uma potência centena de vezes maior que o imatinibe. Pacientes em fase crônica, acelerada e blástica de Leucemia Mieloide Crônica submetidos a esta droga mostraram taxas expressivas de resposta hematológica e citigenética, principalmente considerando-se que eram resistentes ou intolerantes ao Imatinibe.

Também foram apresentados resultados promissores com uma droga de nova geração da Novartis ainda denominada AMN107. Esta nova geração de drogas que atuam no mecanismo molecular que induz o aparecimento de uma doença, denominando-se esta forma de atuação como terapêutica-alvo, está se tornando um novo paradigma não só para o tratamento da Leucemia Mieloide Crônica como para outros tipos de cânceres.

Sobre o Autor:

Nelson Hamerschlak, doutor pela Universidade de São Paulo, hematologista do Hospital Israelita Albert Einstein (SP), Membro do Conselho Científico da ABRALE (Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia).