Novidades no Tratamento de Linfomas – Julho de 2006

Dr. Celso Massumoto
Dr. Riguel Jun Inaoka

Hospital Sírio Libanês e Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Linfócitos são células especializadas do sistema imunológico responsáveis pela produção de anticorpos (linfócitos B), pelo controle do sistema imunológico e pelo ataque direto a células doentes/ infectadas (linfócitos T e NK). Estas células podem multiplicar-se normalmente frente a estímulos infecciosos ou inflamatórios, provocando aumento reacional de órgãos do sistema linfático, como os linfonodos, amígdalas e baço. Entretanto, o organismo dispõe de mecanismos de auto-controle e, cessado o estímulo, estes órgãos tendem a regredir, voltando ao seu tamanho original. Quando estas células sofrem dano em seu material genético e perdem este auto-controle, podem multiplicar-se desordenadamente podendo formar tumorações nestes órgãos e infiltrações em outros órgãos fora do sistema linfático (extra nodais), caracterizando a doença denominada de linfoma. O termo linfoma não engloba uma única doença, mas corresponde a um grupo heterogêneo com mais de 30 subtipos com características distintas.

Uma história familiar positiva, idade avançada, presença de doenças congênitas ou adquiridas que causam imunossupressão, presença de infecções por alguns tipos de vírus como o HIV, vírus Epstein-Baar e HTLV, presença de infecções por algumas bactérias como o Helicobacter pylorii, exposição a alguns solventes orgânicos, pesticidas, radiações são alguns dos fatores de risco associados a linfoma, porém, a grande maioria dos pacientes com linfoma não apresentam quaisquer destas causas citadas.

Os linfomas podem ser classificados em 2 grandes grupos: Linfoma de Hodgkin (LH) e Linfoma Não Hodgkin (LNH), em homenagem a Thomas Hodgkin, que em 1832 descreveu pela primeira vez o tumor do sistema linfático.

Linfoma de Hodgkin

O LH é caracterizado pela presença de células tumorais grandes, multinucleadas com nucléolos grandes, denominadas de “células de Reed-Sternberg” em homenagem a Carl Sternberg (1898) e Dorothy Reed (1902), os primeiros a descreverem estas células. O LH corresponde a 30% de todos os linfomas. A estimativa é de 7.350 casos novos/ano nos EUA com uma distribuição etária bimodal, com maior pico de incidência na faixa etária de 20-30 anos e um menor pico após 50 anos. Caracteriza-se por disseminação tendendo a obedecer a grupos de linfonodos contíguos sucessivos. Apresenta predomínio por comprometimento de grupos de linfonodos com localização acima do diafragma (músculo que separa o tórax do abdome), com aproximadamente 80% dos pacientes apresentando comprometimento supra-diafragmático, e raramente apresenta envolvimento de órgãos extra nodais. É o tumor que mais progrediu em termo de cura com o avanço do tratamento quimioterápico e radioterápico nas últimas 4 décadas, com uma taxa de curabilidade de aproximadamente 80% dos casos, isto é, a grande maioria dos pacientes diagnosticados como LH ficarão curados com o tratamento disponível atualmente.

Linfomas não-Hodgkin (LNH)

O LNH é a 6ª causa mais frequente de câncer, correspondendo a aproximadamente 4% de todos os cânceres e 70% de todos os linfomas. Estatísticas revelam que há uma estimativa de 54.370 casos novos e 19.410 mortes por LNH/ ano nos EUA, sendo a 6ª causa de morte por câncer em homens e a 7ª causa em mulheres. O LNH apresenta incidência crescente com a idade, variando de 4/100.000 habitantes aos 20 anos a cerca de 80/100.000 habitantes na população acima de 70 anos. O LNH caracteriza-se por padrão de disseminação não contíguo, sendo frequentemente diagnosticado como “doença disseminada”. Apresenta freqüente envolvimento de órgãos extra nodais e menor curabilidade quando comparado ao LH, sendo em torno de 40-50% dos casos. Recentes avanços na terapia com associação de novos agentes terapêuticos como a imunoterapia têm mostrado resultados animadores, com melhora da taxa de resposta completa e sobrevida destes pacientes.

O LNH pode ser classificado quanto ao comportamento clínico em indolente (40% dos casos) ou agressivo (60% dos casos).

O LNH indolente costuma apresentar crescimento lento e progressivo, geralmente sem maior comprometimento do estado geral, permitindo uma conduta expectante até o surgimento de massas tumorais grandes e compressivas, sintomas gerais como febre, sudorese noturna e perda ponderal, além de anemia e plaquetopenia orientam para o início do tratamento. Por apresentar crescimento lento, as células tumorais são menos susceptíveis à quimioterapia e, por conseguinte, apresenta menor curabilidade ao tratamento, exceto em casos de doença localizada tratada com radioterapia e em casos selecionados tratados com transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH), conhecido como transplante de medula óssea. Infelizmente, por ser pouco sintomático, a maioria dos pacientes apresenta-se ao diagnóstico com doença em estadiamento avançado. A sobrevida média costuma ser de 6-15 anos, muitas vezes, mesmo sem qualquer tratamento e, muitos pacientes chegam a falecer por outras causas que não o linfoma, como doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, ou seja, morrem com a doença e não da doença. Até 60% dos pacientes podem apresentar evolução da doença com uma transformação para um subtipo agressivo de LNH pouco responsivo ao tratamento, fenômeno conhecido como Síndrome de Richter (risco 2-3%/ ano). Os principais representantes deste grupo são: LNH Folicular, LNH Linfocítico de Pequenas Células e LNH de Zona Marginal.

O LNH agressivo geralmente apresenta tumoração de crescimento rápido, frequentemente associado a comprometimento do estado geral, com possibilidade de óbito em semanas a meses se não tratado rapidamente. Por apresentar multiplicação rápida, as células tumorais são mais susceptíveis ao tratamento quimioterápico, e, por conseguinte, costuma apresenta maior curabilidade em relação ao LNH indolente. Uma maneira de se avaliar os pacientes é através do performance status do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), que se baseia na capacidade do paciente executar atividades diárias com menor ou maior esforço.

0. Assintomático. Capaz de desenvolver atividades habituais sem restrições
1. Dificuldade em desenvolver atividades intensas, porém capaz de desenvolver atividades leves do lar e trabalhos leves
2. Paciente ambulatorial, capaz apenas de cuidar de si mesmo, acamado em <50% do tempo em que está acordado
3. Capaz apenas de cuidar de si mesmo, porém acamado em >50% do tempo em que está acordado
4. Totalmente incapaz, restrito ao leito

A sobrevida dos pacientes depende de alguns fatores prognósticos – IPI (Índice de Prognóstico Internacional): idade > 60 anos, estadiamento avançado (IIIe IV), acometimento de >1 órgãos extra-nodais, estado geral (performance status do ECOG>1) e elevação de desidrogenase láctica sérica (DHL). A Taxa de remissão completa e sobrevida em 5 anos segundo IPI:

Risco	Fatores adversos	Taxa de remissão completa	Sobrevida geral em 5 anos
Baixo	0 e 1	87%	73%
Intermediário Baixo	2	67%	51%
Intermediário Alto	3	55%	43%
Alto	4 e 5	44%	26%

Os principais representantes do grupo de alto grau são: LNH Difuso de Grandes Células, LNH linfoblástico e LNH Burkitt. As manifestações clínicas do linfoma são bastante variadas, podendo-se encontrar desde indivíduos assintomáticos, que tiveram o diagnóstico por um exame de imagem (ultrassonografia ou tomografia) realizado por outros motivos, nos casos de linfoma indolente, até aqueles que apresentam sintomas gerais como fraqueza, inapetência, febre, sudorese noturna, perda ponderal, grandes massas tumorais visíveis (pescoço, axilas, regiões inguinais) ou internas (abdome, tórax, crânio), muitas vezes com compressão de estruturas nobres como vias respiratórias, aparelho circulatório (artérias e veias), tubo digestivo, vias urinárias e sistema nervoso, nos casos de linfoma agressivo. Quando a doença compromete a medula óssea, a produção de células sanguíneas pode estar comprometida, refletindo-se em anemia (falta de glóbulos vermelhos – responsáveis pelo transporte de oxigênio aos tecidos), plaquetopenia (falta de plaquetas - elementos responsáveis pela hemostasia) com possibilidade de manifestações hemorrágicas, leucopenia (falta de glóbulos brancos – responsáveis pela defesa do organismo) ou leucocitose (excesso de glóbulos brancos pela disseminação das células tumorais não funcionais), ambas aumentando a susceptibilidade a infecções graves. Por ser uma doença de linfócitos, pode ocorrer ainda produção de anticorpos anormais por estas células, que reconhecem elementos do próprio corpo como sendo estranhas, atacando-as, podendo resultar em fenômenos auto-imunes como anemia hemolítica auto-imune, púrpura trombocitopênica imunológica, nefrites e artrites, simulando doenças como o lúpus eritematoso sistêmico e a artrite reumatóide. É interessante notar que estes mesmos sintomas (febre, sudorese, perda ponderal, aumento de gânglios linfáticos, baço e anemia) podem ser vistos em várias outras situações como infecções por alguns vírus (Epstein-Baar, Citomegalovírus), parasitas (toxoplasmose), tuberculose e doenças auto-imunes como o lúpus. Portanto, para o diagnóstico, é necessária a obtenção de amostras do tumor para análise específica. Apesar de avanços nas técnicas de exames em materiais obtidos através de punção aspirativa por agulha fina (PAAF), o diagnóstico definitivo é, em geral, realizado por biópsia da lesão para melhor avaliação da arquitetura tumoral e realização de estudo imunohistoquímico para análise de marcadores específicos, que caracterizam a célula tumoral. Esta mesma amostra pode ser utilizada para estudos citogenéticos (análise de alterações cromossômicas) e moleculares, que podem acrescentar dados para melhor caracterização diagnóstica e prognóstica do paciente. Após o diagnóstico correto do tipo de linfoma, a doença deve ser estadiada para programação terapêutica. O estadiamento é realizado com base em dados clínicos, exames de imagem (tomografia, ressonância magnética) com ou sem avaliação funcional por medicina nuclear (cintilografia, PET-FDG) e biópsia de medula óssea. Tanto o LH como o LNH são estadiados de forma semelhante utilizando-se a classificação de Ann Arbor, que utiliza a localização de sítios ganglionares:

I Comprometimento de 1 grupo de linfonodos ou 1 órgão extra-nodal

II Comprometimento de 2 ou mais grupos de linfonodos com ou sem comprometimento de 1 órgão extra-nodal, porém envolvendo apenas 1 dos lados (acima ou abaixo) do diafragma (músculo que separa o tórax do abdome)

III Comprometimento de 2 ou mais grupos de linfonodos com ou sem comprometimento de 1 órgão extra-nodal, envolvendo ambos os lados do diafragma

IV Comprometimento de vários órgãos extra-nodais
(fígado, pulmão, medula óssea)
B – Se presença de “sintomas B” (febre, sudorese noturna, perda ponderal > 10% peso corpóreo em 6 meses)
A – Sem “sintomas B”
E – se comprometimento de órgãos extra-nodais
X (bulky) – Se tumoração com > 10cm ou 1/3 do diâmetro torácico

Estadiamento



Figura 1: Estadiamento clínico Ann Arbor

O PET-FDG (Tomografia com Emissão de Pósitrons utilizando 18F-fluordeoxiglucose), é um dos maiores avanços na avaliação não invasiva de pacientes com linfoma, tanto para diagnóstico quanto para reavaliação e seguimento após tratamento por ser um exame que possibilita a análise anatômica e funcional (taxa metabólica) das estruturas. O método consiste em administração de um análogo da glicose, marcada com o flúor-18. O flúor-18 emite pósitrons, partículas que sofrem aniquilação e emitem radiação gama, detectada por aparelhos e quando transformada em imagens, refletem a taxa metabólica do tecido/ área analisada. Este exame apresenta alta acurácia na detecção de acometimento tanto linfonodal quanto extranodal, e mostra-se bastante útil também na avaliação de linfomas indolentes, situação que oferecia limitação para estudos de cintilografia com gálio-67.

Figura 2FDG-PET mostrando linfonodo comprometido antes do tratamento



Figura 3:FDG-PET após 4 ciclos de quimioterapia mostrando negativação da captação do linfonodo

Tratamento:

A quimioterapia refere-se a um tratamento realizado com drogas isoladas ou em associação, que atuam em diferentes fases da divisão celular ou síntese de proteínas essenciais. O intuito é o de destruir as células tumorais ou impedir o seu crescimento/ multiplicação levando a remissão da doença completa (ausência de qualquer sinal/ sintoma da doença). Podem ser administrados por diferentes vias – via oral, endovenosa, subcutânea, intramuscular, intratecal (líquor), entre outros. Apresentam a desvantagem de não ter ação específica contra a célula tumoral oferecendo, consequentemente, toxicidade às células do nosso organismo, que normalmente multiplicam-se rapidamente, como as do tubo digestivo, folículo piloso (queda de cabelos), medula óssea (células sanguíneas – anemia, plaquetopenia, leucopenia), entre outros.

Radioterapia

A radioterapia é uma modalidade de tratamento que utiliza radiações ionizantes (ondas de alta energia) através de fonte externa (teleterapia) ou interna (braquiterapia) para a destruição ou diminuição do crescimento das células tumorais. A radiação afeta o material genético das células tumorais atingindo diretamente o mecanismo de divisão celular. Há necessidade de um planejamento cuidadoso da dose e da área que deve ser submetida a radiação para minimizar os efeitos adversos sobre os órgãos vizinhos. Pode ser utilizada isoladamente ou associada à quimioterapia, geralmente em doenças localizadas (estadiamento I e II), embora também possa ser utilizada como consolidação após quimioterapia em regiões com grande massa tumoral mesmo em estadiamento avançado. Apesar do planejamento cuidadoso, a radiação pode atingir tecidos adjacentes, causando efeitos adversos como queimaduras de pele, boca seca, feridas na boca(mucosite), dificuldade de deglutição, náuseas, diarréia, dor para urinar, diminuição das células sanguíneas, dependendo da área irradiada.

Transplante de medula óssea

Outra modalidade terapêutica é o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH),que utiliza quimioterapia em altas doses, combinadas ou não à radioterapia com o intuito de intensificação do tratamento para eliminação de células tumorais. Em conseqüência da utilização de altas doses de quimioterapia, ocorre uma toxicidade intensa sobre as CTH da medula óssea, com falência da produção de células sanguíneas, sendo necessário o resgate com infusão de CTH de fonte autóloga (do próprio paciente) ou alogênica (de doador aparentado ou não). No transplante autólogo, as CTH são previamente coletadas por aférese (semelhante a procedimento realizado em banco de sangue para coleta de alguns hemocomponentes), após estímulo adequado com fator de crescimento de colônia de granulócitos ou, naqueles que não conseguem por este método, através de punção e aspiração de medula óssea em centro cirúrgico (minoria dos casos). Em seguida, estas células são processadas e criopreservadas (congeladas). Após quimioterapia em alta dose (com ou sem radioterapia), são reinfundidas para repor as células destruídas da medula óssea e retomar a produção de células sanguíneas. No transplante alogênico, o procedimento é semelhante, porém as CTH são coletadas de doador sadio compatível para os testes de HLA (Antígeno Leucocitário Humano), aparentado ou não. Em geral, oferece maior risco de complicações do que no transplante autólogo pela possibilidade de desenvolvimento da doença do enxerto contra hospedeiro (DECH), situação na qual a nova imunidade produzida pelas CTH do doador reconhece o próprio organismo do receptor como estranho, atacando-o. Além disso, a própria necessidade do uso de drogas imunossupressoras para profilaxia e tratamento desta complicação pode levar a infecções graves, disfunção de fígado e rins. Por outro lado, estas mesmas células produzidas pelas CTH do doador podem reconhecer as células tumorais do receptor como estranhas, eliminando-as e reduzindo assim, o risco de recidivas. O transplante costuma ser utilizado em pacientes com LH e LNH agressivo, em casos de recidiva ou refratariedade, LNH agressivo com IPI de alto risco (pela alta possibilidade de recidiva), LNH agressivo transformado de LNH indolente, e em casos selecionados de LNH indolente em pacientes jovens (risco de 2-3% ao ano de transformação em LNH agressivo com resposta pobre ao tratamento), sendo, porém necessária a avaliação do risco x benefício caso a caso. Um dos maiores avanços no tratamento de linfoma não-Hodgkin nos últimos anos foi o desenvolvimento dos anticorpos monoclonais, uma forma de imunoterapia. As células normalmente possuem marcadores específicos em sua superfície, conhecidos como antígenos. Os anticorpos monoclonais são substâncias desenvolvidas com ação específica direcionada contra os marcadores das células tumorais, tendo efeito semelhante a uma “arma teleguiada”, quando comparada a quimioterapia convencional conhecida como “bomba com efeito de massa”. Quando ligado aos antígenos específicos, podem provocar um processo de autodestruição, conhecido como apoptose ou também podem funcionar como sinalizadores para o ataque e destruição por outras células do sistema imunológico, e pelo chamado sistema de complemento, cuja ação culmina com a perfuração da membrana celular e destruição da célula tumoral. Desta forma, os anticorpos monoclonais apresentam a vantagem de ser altamente eficaz com mínima toxicidade às outras células do organismo. O Rituximabe, aprovado pelo FDA em 1997, foi o primeiro anticorpo monoclonal desenvolvido para o tratamento do câncer, dirigido contra o marcador CD20 encontrado nos linfócitos B. Trouxe importante contribuição no tratamento dos linfomas de células B, que correspondem a 85-90% dos casos, aumentando a curabilidade em linfomas agressivos e o tempo de remissão nos linfomas indolentes. Em geral é administrado em combinação com a quimioterapia, porém também pode ser aplicado isoladamente em intervalos semanais ou a cada 3 meses. O anticorpo monoclonal pode também ser associado a átomos radioativos, para direcionamento da radiação diretamente para as células tumorais, sem necessitar de fonte externa de radiação (radioimunoterapia). Um exemplo é o Ibritumomab Tiuxetan (anticorpo monoclonal anti-CD20) marcado com Ítrio 90. Instituições selecionadas oferecem esse tratamento para pacientes com linfoma não Hodgkin em determinadas situações, como em casos refratários a outros tratamentos prévios, desde o início de 2000, com resultados promissores. O Alemtuzumab (Campath 1-H) é um antiporpo monoclonal humanizado contra o marcador CD52, presente na superfície de tumores de linfócitos B e T, com ação citotóxica importante em tumores destas células. Estudos revelam a importância desta droga especialmente em LNH de células T, casos selecionados de LNH B e em leucemia linfocítica crônica. O Bortezomib é o primeiro representante de uma nova classe de drogas denominadas inibidores de proteasoma. Proteasomas são estruturas presentes dentro da célula, responsáveis pela degradação de proteínas envolvidos em vários mecanismos de controle das células, inclusive a apoptose (morte celular programada). O Bortezomib apresenta importante atividade anti-tumoral e pró-apoptótica a alguns tipos de tumores hematológicos, inibindo o mecanismo do fator nuclear κB (NFκB), que encontra-se exacerbado em alguns tipos de tumores, sendo já aprovado para o tratamento do mieloma múltiplo, um tipo de tumor de plasmócitos, que são linfócitos B maduros mais diferenciados que produzem anticorpos. Esta droga tem apresentado resultados animadores também no tratamento de alguns tipos de LNH, em especial o LNH de células do manto e LNH folicular. O uso de novos agentes imunomoduladores como a lenalidomida em LNH também parece ser encorajador, segundo resultados preliminares de 2 estudos em fase II apresentados no Congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO 2006). Pela necessidade de grandes investimentos em novas tecnologias e vários estudos pré-clínicos e clínicos no desenvolvimento destas novas drogas, o seu custo é, em geral bastante elevado, dificultando o acesso, especialmente em instituições públicas de países em desenvolvimento como o nosso. Há necessidade do desenvolvimento contínuo de pesquisas em busca de novos agentes e de novas combinações para a melhor abordagem do paciente com linfoma.

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