Leucemia na Infância – Março de 2006

Ana Lúcia Cornacchioni
Vicente Odone Filho

A transformação maligna de uma célula do sistema linfóide ou mielóide depende, fundamentalmente, de sua proliferação e subseqüente expansão clonal. Geralmente, a transformação ocorre nas células pluripotentes, mas em alguns casos pode acometer uma célula com a capacidade de diferenciação mais limitada. As células malignas (blastos) apresentam características fenotípicas e transformações genéticas próprias da modificação daquele clone.

As células leucêmicas possuem ciclos mais longos de sobrevida na medula óssea, acumulando-se por causa do retardo na apoptose (morte programada da célula).

As características clínicas e laboratoriais da leucemia são causadas pela supressão da formação das células do sangue e da infiltração de “blastos” em órgãos e tecidos. Da supressão da hematopoese normal resultam anemia, trombocitopenia, e granulocitopenia. Da infiltração orgânica resultam hepato e esplenomegalia, linfonodomegalia além de múltiplas outras áreas de comprometimento, como rins e gônadas. Particularmente relevante é a infiltração meníngea determinante, por exemplo, de elevação na pressão intracraniana e da paralisia de pares cranianos.

São fundamentalmente dois os tipos básicos de leucemia aguda: a leucemia linfóide aguda (LLA) e a leucemia mielóide aguda (LMA).

Os sinais e sintomas à apresentação são geralmente inespecíficos, simulando situações pediátricas corriqueiras. Por exemplo, febre, fadiga e perda do peso. A febre é o sinal de maior freqüência à apresentação, podendo estar associada a uma infecção usualmente bacteriana e grave. Fenômenos hemorrágicos manifestam-se via de regra através da presença de petéquias e epistaxe, sendo hematúria e hemorragia digestiva incomuns. A dor do osso e articular ocorrem especialmente nas LLAs. A relativa freqüência das artralgias contrasta com a rara ocorrência das artrites verdadeiras. Em análise retrospectiva conduzida entre 1980 e 1982, 7% das crianças com leucemia aguda que chegavam ao Departamento de Pediatria da FMUSP haviam recebido algum tratamento prévio para doenças pretensamente de cunho reumatológico, algumas vezes incluindo esteróides os quais, por sua reconhecida ação contra as células leucêmicas de natureza linfóide, são assim implicados não apenas em retardos indesejáveis do diagnóstico, como eventualmente na própria modificação da moléstia em variedades de pior prognóstico.

A anemia e trombocitopenia ao diagnóstico são muito comuns, encontradas em 75 a 90% dos casos. A contagem de leucócitos pode estar diminuída, normal, ou ser aumentada. As células leucêmicas geralmente são encontradas em esfregaços sanguíneos, mas podem ser absolutamente não reconhecidas. A clássica tríade anemia + trombocitopenia + leucocitose com presença de células leucêmicas não é, de fato, de ocorrência universal (quadro 1).

Quadro 1: Achados comuns de hemograma nas leucemias agudas pediátricas

LLA¹	LMA²
Hgb < 7,5 g%: 51%
Plaquetas < 150.000/mm³: 73%	Plaquetas < 100.000/mm³: 82%
Leucócitos > 10.000/mm³: 45%
Leucócitos > 100.000/mm³: 10%	Leucócitos > 100.000/mm³: 21%
Leucócitos < 5.000/mm³: 30%	Leucócitos < 5.000/mm³: 39%

Embora o diagnóstico possa geralmente ser feito através hemograma, a realização da punção aspirativa de medula óssea (mielograma) é absolutamente fundamental não apenas asseverar de modo conclusivo o diagnóstico como para definir de maneira precisa a variedade da moléstia. Situações especiais, com pancitopenia e medula hipocelular, podem obrigar à realização de biópsia de medula óssea para tal objetivo. Nessas circunstâncias temos, entre os diagnósticos diferenciais, a anemia aplásica, infecções como a mononucleose infecciosa e deficiências de vitamina B12 e folato.

O primeiro objetivo terapêutico no processo de tratamento das leucemias agudas é alcançar sua remissão clínica completa, na qual desaparecem todos os sinais e sintomas atribuíveis à moléstia e não se reconhece infiltração leucêmica medular. Essa fase crítica do tratamento, denominada indução de remissão, deve ser sempre que possível realizada em centros especializados que possam dispor, principalmente, das melhores condições de suporte em fase de tamanho risco. Os acentuados progressos obtidos na área terapêutica das leucemias colocam essas conquistas entre as mais brilhantes de toda a Medicina moderna.

Leucemia Linfocítica Aguda:

A LLA é o câncer mais comum em crianças, e perfaz 75% dos casos de leucemia. Nos Estados Unidos, sua incidência é aproximadamente 4 por 100.000 crianças menores de 15 anos. A doença mostra pico de incidência de 3 a 5 anos, sendo mais comum em brancos, com meninos discretamente mais afetados que meninas (1,2:1).

Numerosos fatores têm sido vinculados ao aumento do risco de leucemia em criança. A alta freqüência de leucemia aguda em crianças com defeitos genéticos constitucionais tais como: trissomia do 21, anemia de Fanconi, anormalidades no gen p53, evidencia a influência da hereditariedade. A maior ocorrência em gêmeos idênticos, até os 7 anos de idade, têm sido usada para consubstanciar o papel dos fatores genéticos na doença.

A exposição à radiação ionizante pode facilitar o desenvolvimento de leucemia aguda. Crianças cujas mães foram expostas à radiação no primeiro trimestre da gestação, assim como exposição terapêutica à radiação, estão associadas a maior chance de desenvolvimento da doença.

A LLA pode ser classificada por suas características morfológicas, imunológicas e citogenéticas. Os critérios citomorfológicos uniformes das células blásticas foram estabelecidos em 1976. Essa classificação é denominada FAB (Francesa-Americana-Britânica) e permitiu um reconhecimento e classificação uniforme das leucemias, facilitando sobremaneira a comparação entre resultados de diferentes séries.

Imunologicamente, a LLA da criança pode ser classificada em tipos T e B, estes mais freqüentes. A partir da identificação de um grande número de antígenos de diferenciação (CD: clusters of differentiation), aprimorou-se a classificação dos diversos subtipos de LLA com finalidade de prognóstico.

O advento de técnicas de bandeamento cromossômico, avanços na metodologia de cultura de células e análise citogenética contribuíram ainda mais para o entendimento da biologia e tratamento da LLA. Linfoblastos com alta ploidia (mais que 50 cromossomos) carregam melhor prognóstico, a pseudo-diploidia conferindo pior prognóstico e a diploidia (45 a 50 cromossomos) risco intermediário.

Anormalidades estruturais cromossômicas podem ocorrer na LLA. Das anormalidades estruturais encontradas, as translocações são as mais comuns, perfazendo 40% dos casos, que podem ocorrer devido a rearranjos gênicos ou alterações na regulação dos oncogenes. As translocações mais comuns nos grupos com pseudodiploidia e hipodiploidia, a t(8;14), t(4;11) e t(4;19), são associadas a altas taxas de falência indutória e recaída. As translocações genericamente mais freqüentes em crianças são t(8,14), t(9,22), t(12;21), t(4,11), e t(1,19).

Os fatores de prognóstico favoráveis incluem a idade 3 a 9 anos, contagens leucocitárias abaixo de 50.000/mm3, um número de cromossomos superior a 50 nos blastos leucêmicos (índice de DNA> 1,16), e translocação t(12;21), sem infiltração de sistema nervoso central ao diagnóstico. Os fatores desfavoráveis são contagens leucocitárias acima de 50.000/mm3, idade > 10 anos, um número de cromossomos inferior a 50 nos blastos leucêmicos (índice de DNA< 1,16), imunofenótipo B com a presença de imunoglobulina de superfície. A probabilidade de remissão inicial é superior a 97,5% nas crianças, e destas 70% minimamente devem ter a sobrevida livre de doença por 5 anos, sendo considerado curado.

Os sinais e sintomas de uma criança com LLA refletem a falência da medula óssea devido à substituição dos elementos hematopoéticos normais pelas células leucêmicas (blastos) resultando em anemia, neutropenia e plaquetopenia. A liberação de células leucêmicas da medula óssea com proliferação dessas células pode culminar em infiltração de qualquer tecido do organismo.

Dos territórios extramedulares devem ser destacados o sistema nervoso central (SNC), testículos, fígado, rins, baço, ovários e olhos. Os locais de predileção na recaída extramedular da leucemia linfocítica aguda são o SNC e os testículos, hoje tremendamente incomum em termos isolados, mercê dos novos recursos terapêuticos empregados.

A leucemia em sistema nervoso central tem como principais sinais e sintomas a cefaléia, náuseas, vômitos, letargia, rigidez de nuca, papiledema e outras manifestações de aumento de pressão intracraniana. O envolvimento de pares craniano pode ocorrer isoladamente ou em associação a outros sinais e sintomas. A análise liquórica permite o encontro de células leucêmicas, de identificação imunofenotípica análoga à medular.

Algumas características clínicas e laboratoriais exibidas ao diagnóstico de pacientes com leucemia linfocítica aguda têm valor de prognóstico, pelo qual tem-se delineado subgrupos com prognósticos favoráveis e desfavoráveis, individualizando o tratamento.

A contagem leucocitária inicial parece ser o fator isolado identificado de maior significado. Há uma relação linear entre a contagem leucocitária inicial. Crianças com alta contagem leucocitária, isto é, maior que 50.000, que perfazem aproximadamente 20% dos casos de LLA, carregam pior prognóstico.

Há também relação entre a idade e o prognóstico da LLA, pacientes com menos de dois anos, e maiores que dez anos tendo prognóstico pior quando comparados ao grupo de idade intermediária. O prognóstico é sombrio em crianças menores de um ano de idade ao diagnóstico. Os adolescentes possuem um grande número de fatores que lhes conferem pior prognóstico, tais como alta celularidade e maior incidência de derivação T.

Devido à facilidade na avaliação, os parâmetros contagem leucocitária e idade ao diagnóstico tornaram-se bases confiáveis na estratificação de pacientes portadores de LLA.

A maioria dos protocolos terapêutica seleciona pacientes com fatores de prognóstico reservado a receberem terapia mais intensa, pois o risco de toxicidade aumentado é compensado pela maior chance de cura para esse grupo de pacientes.

Diversos regimes enfatizam a introdução de um regime intensivo com quimioterapia multimodal. A remissão pode ser induzida com prednisona, vincristina e a adição de uma antraciclina ou asparaginase. Outras drogas e combinações que podem ser introduzidas precocemente no tratamento como a citarabina (Ara-C), etoposide e a ciclofosfamida. Em vários regimes atuais o metotrexate em doses intermediárias ou altas doses têm sido utilizados. As combinações e as doses são modificadas de acordo com os fatores de risco. A profilaxia de infiltração leucêmica em meninges, realizada periodicamente com a administração intratecal, por via lombar, da combinação metotrexate + Ara-C + dexametasona (MADIT) é aspecto vital no tratamento dessa moléstia. Com a introdução do uso associado de quimioterapia em altas doses, particularmente com metotrexate e Ara-C, o emprego profilático da radioterapia craniana tem sido restringido a situações especialíssimas. A maioria dos regimes inclui a terapia da manutenção com metotrexate e mercaptopurina. A duração da terapia é geralmente 2,5 a 3 anos, podendo ser mais curta com regimes que utilizam quimioterapia intensiva nas fases iniciais do tratamento. Para um paciente em remissão completa por 2,5 anos, o risco para a recaída após término da terapia é aproximadamente 20%, geralmente ocorrendo no primeiro ano.

A medula óssea é o território preferencial de recaída. Embora a segunda remissão possa ser induzida em 80 a 90% das crianças, esta tende a ser breve. Entretanto, uma proporção pequena dos pacientes que apresentam recaídas tardias em medula óssea podem permanecer por muito tempo em segunda remissão, eventualmente alcançando a cura.

O transplante alogênico de células progenitoras hematopoéticas está indicado para os pacientes em segunda remissão, particularmente quando um irmão HLA-compatível está disponível.

A terapêutica da leucemia linfocítica aguda é um verdadeiro caso de sucesso na história da moderna Oncologia Pediátrica. Nos últimos quarenta anos o prognóstico elevou-se dramaticamente para as crianças com essa doença. Anteriormente à terapêutica antileucêmica, a LLA era fatal, a maioria das crianças sobrevivendo apenas dois a três meses após o diagnóstico. Hoje, como mencionado, cerca de 70% das crianças genericamente afetadas por LLA sobrevivem mais de cinco anos após remissão completa, considerando-se-os curados. Formas desfavoráveis tem índices de sucesso inferiores, mas grupos particularmente favoráveis começam a ter sobrevidas prolongadas reportadas em até 90% dos casos.

Esse extraordinário sucesso é resultado de avanços no tratamento que iniciou nos anos 40, com a identificação de agentes quimioterápicos isolados, seguido pelo desenvolvimento de quimioterapia combinada em 1950 e início de 1960. A prevenção de Sistema Nervoso Central (SNC), foi iniciada no final de 1960. Basear a terapêutica de acordo com fatores de risco e intensificação da terapêutica particularmente para doentes com maior chance de recaída, trouxe avanços definitivos no tratamento da doença, propiciando melhores taxas de cura.

Devemos destacar também, dentro do contexto de evolução terapêutica das LLA, o estabelecimento dos grupos cooperativos de tratamentos, instituições diferentes tratando e registrando suas crianças de maneira comum, permitindo acúmulo suficiente de pacientes e conclusões mais expressivas. Um bom exemplo dessas vantagens é representado pelo Grupo Cooperativo Brasileiro de Tratamento de LLA, que já completou mais de 25 anos de existência, com resultados plenamente comparáveis à melhor literatura internacional, e com ampla possibilidade de reprodução nos mais distantes locais de nosso país.

Leucemia Mielóide Aguda:

Sua incidência é de 5 para cada 1 milhão de crianças menores de 15 anos e acomete principalmente crianças até 2 anos de idade, sendo mais rara após esta faixa etária.

As leucemias mielóides agudas englobam vários subtipos das leucemias de linhagem mielóide, assim classificados conforme a classificação FAB: M1 mielógena aguda indiferenciada, M2 mielógena aguda diferenciada, M3 promielocítica aguda, M4 mielomonocítica aguda, M5 monocítica aguda, M6 eritroleucemia, M7 Megacarioblástica.

Entre os fatores ambientais potencialmente relacionado ao seu surgimento temos o emprego de agentes quimioterápicos (alquilantes e epipodofilotoxinas), o uso associado de radioterapia e o uso materno de maconha.

A apresentação clínica é similar à encontrada nas LLAs, existindo alguma particularidades a serem citadas, como o maior risco de apresentar sangramentos. Quando o paciente se apresenta com contagem leucocitária elevada, certamente quando  100.000/mm3 e grande blastemia periférica, complicações também associadas à hiperviscosidade sanguínea, como hemorragias em SNC e priapismo, poderão ocorrer. Esse fenômeno é particularmente relevante nas crianças de menor idade, e a indicação de aférese de emergência se impõe.

Em 60% dos casos há esplenomegalia e em 2/3 hepatomegalia. Hipertrofia gengival ocorre em 25% dos casos, em especial nas variedades M4 e M5, com freqüente reconhecimento por profissionais de Odontologia, muitas vezes os primeiros a atenderem tal condição.

Cloromas, também chamados mieloblastomas ou sarcomas granulocíticos, são coleções tumorais sólidas extramedulares de blastos leucêmicos. O termo cloroma provém do aspecto esverdeado do tumor na superfície de corte que é secundário a grânulos de mieloperoxidase no citoplasma dos blastos. Têm predileção para crânio e ossos faciais. Apresentam-se tipicamente em crianças sob a forma de exoftalmia uni ou bilateral, provocada por uma massa tumoral retrobulbar. Em raras ocasiões esses tumores podem preceder o início da doença ou ser sua manifestação exclusiva.

O diagnóstico das LMA poderá ser confirmado ao exame de medula óssea e firmado quando  25% de células leucêmicas são encontradas. Confirma-o a utilização de provas citoquímicas, como a coloração de peroxidase, geralmente positiva nos blastos mielóides. Imunofenotipagem e citogenética são elementos importantes para a acurada e definitiva classificação, com intuito também de definição de grau de risco. O encontro, por exemplo, da alteração citogenética inv16 confere prognóstico particularmente favorável.

Os fatores de prognóstico nas LMA são menos definidos do que na LLA. Os dois fatores que são aceitos pela maioria dos investigadores como significado desfavorável são leucocitose superior a 100 mil e a leucemia monoblástica em lactentes. A classificação de FAB sozinha não o prediz necessariamente. Crianças portadoras de síndrome de Down, por sua vez, são mais suscetíveis ao desenvolvimento da doença, representando a variedade M7 em lactentes sua condição mais habitual. Seu prognóstico, todavia, é tão favorável que recursos como os transplantes de medula óssea não são considerados em primeira instância e mesmo a própria análise dos resultados terapêuticos de séries de crianças com L MA as excluem, pelo desvio positivo que determinam.

A terapia de indução inclui invariavelmente o Ara-C e uma antraciclina, em geral a daunorrubicina. A taxa de remissão com essas duas drogas tem sido minimamente de 75%, exigindo-se grandes recursos de suporte. Outras drogas importantes com tal objetivo são o Etoposide, a 6-tioguanina e mais recentemente a Cladribina e a Fludarabina, ambos em associação com o Ara-C. Ao contrário do que ocorre na LLA é em essência obrigatório induzir-se uma profunda pancitopenia para que a remissão completa seja alcançada, explicando a maior toxicidade indutória. Durante esse período, os cuidados preventivos e de suporte meticulosos são vitais.

A falha em manter a remissão pode estar relacionada à resistência aos quimioterápicos, infecções ou hemorragias. A sobrevida livre de doença ocorre em pelo menos 30% dos pacientes induzidos com sucesso e intensificados com quimioterapia convencional (que inclui Ara-C em doses elevadas) e aumentam a até 60% com o emprego de transplante de células progenitoras hematopoéticas a partir de irmão HLA compatível. O transplante de medula com doador relacionado é considerado o método mais eficiente de controle da doença, com os m ais elevados índices de cura. Realce-se a possibilidade do emprego de recursos com anticorpos anti–CD33, expresso na maioria das células leucêmicas mielóides, e recurso terapêutico interessante em pacientes parcialmente responsivos ou pós-transplante de medula óssea. Interessante é lembrar a possibilidade de seu emprego também em pacientes com LLA que expressem anomalamente esse antígeno.

Nas leucemias de tipo promielocitico aguda (APL), em especial, a CIVD pode ocorrer já à apresentação, até porque a lise dos blastos causa a liberação de substâncias pró-coagulantes. Na APL, o ácido trans-retinóico corrige a translocação específica deste subtipo de LMA t(15:17) e, quando combinado com o antraciclinas, em especial a daunorrubicina ou a idarrubicina, pode permitir 80 a 90% de índices de remissão mantidos, muitas vezes de forma perene.

A terapia da manutenção convencional, da maneira como proposta para LLA, não é de utilidade claramente demonstrada nas formas mielóides.

Leucemia Mielóide Crônica:

A LMC é caracterizada pela produção excessiva dos granulócitos, em medula óssea e locais extramedulares, como o baço e o fígado. Embora a produção dos granulócitos predomine, o clone neoplásico inclui megacariócitos e monócitos. A LMC ocorre igualmente em ambos os sexos, sendo rara abaixo dos 10 anos de idade.

A medula óssea é hipercelular. A maioria dos pacientes progride para uma fase acelerada e a uma crise blástica após um período médio de 2-3 anos. Muitas vezes o paciente é assintomático e pode ser diagnosticado durante um exame médico rotineiro. Em alguns pacientes, o início dos sintomas é insidioso e inespecífico, constando de fadiga, anorexia, perda do peso, febre e dores abdominais. Nas fases iniciais a palidez, episódios de sangramento e linfadenopatia são incomuns, sendo esplenomegalia encontrada em 60 a 70% dos casos. Com a progressão da doença, a esplenomegalia pode se acentuar ainda mais, associando-se a anemia e hemorragia. Os exames laboratoriais via de regra demonstram uma contagem leucocitária inferior a 50.000/ mm3 nos pacientes assintomáticos. Nos sintomáticos, a contagem leucocitária é geralmente superior a 100.000/mm3, podendo alcançar índices  alcançar 1.000.000/mm3. A contagem de plaquetas é normal ou aumentada e a Hgb geralmente excede as 10 gr/dL.

Em esfregaços de sangue, todos os estágios da diferenciação granulocítica estão presentes. As contagens absolutas de eosinófilos e basófilos podem ser muito aumentadas, enquanto as de linfócitos e monócitos podem ser normais. O mielograma é hipercelular e ao diagnóstico alguns pacientes podem apresentar algum grau de mielofibrose. Os níveis de fosfatase alcalina leucocitária são muito baixos, até tecnicamente inexistentes. O cromossomo Filadélfia pode ser demonstrado em quase todos os pacientes (95%) pela análise cromossômica, com a translocação t(9;22), resultando na fusão Bcr-Abl , importante na patogênese e na expressão da LMC. Em alguns pacientes o cromossomo Ph não é evidente, e o rearranjo gênico pode ser demonstrado através de técnicas moleculares, como a de FISH.

Os elementos acima apresentados permitem que o diagnóstico da LMC seja estabelecido com relativa facilidade. Em sua evolução apresenta-se, nos dias de hoje, a possibilidade de intervenção com um novo recurso, diferente da quimioterapia convencional, de extrema valia.

Assim, a história natural das LMC é dividida em fases: crônica, acelerada e blástica.

A fase crônica é caracterizada pela produção de células sangüíneas morfologicamente maduras que mostram apenas sutis anormalidades funcionais. Há habitualmente reduzida representatividade sintomática.

A fase acelerada ocorre em meses a alguns anos chegando, finalmente, à fase blástica.

A crise blástica não necessariamente ocorre após uma fase de aceleração reconhecida, podendo instalar-se de maneira abrupta. A representação blástica periférica será de natureza linfóide ou mielóide, e o tratamento administrado de maneira correspondente. As perspectivas imediatas nessa situação são sombrias, não apenas no que tange à resposta terapêutica em si, como à toxicidade associada ao tratamento.

Em termos genéricos, o tratamento inicial visa a redução da viscosidade sanguínea e deverá ser instituído com drogas com efeito citorredutor (diminuição no número de leucócitos). Tradicionalmente tanto a Hydrea ou Bussulfan têm sido usadas, a primeira preferencialmente, em especial por sua menor toxicidade e rápido efeito citorredutor.

Essas terapias trazem ao normal a contagem de leucócitos e reduzem a esplenomegalia sem, todavia eliminar o clone maligno.

O emprego associado de recursos como o -interferon pode inclusive abolir o reconhecimento do clone Ph em 50% dos pacientes, particularmente através de técnicas citogenéticas convencionais, quando o tratamento se inicia na fase crônica da doença. Com seu uso, a sobrevida mediana pode ser prolongada até 5 a 8 anos.

Todavia, à exceção dos casos em que o transplante alogênico de células progenitoras hematopoéticas é empregado, o tratamento em crianças não é potencialmente curativo. O transplante de medula óssea com um irmão HLA compatível pode curar 50 - 70% dos pacientes com LMC, especialmente quando realizado na fase crônica.

Às limitações técnicas do emprego disseminado de transplantes de medula óssea, relacionadas à disponibilidade de serviços competentes e da realidade do encontro de doadores relacionados e em bancos de medula óssea, contrapõe-se a estimulante possibilidade recente do uso de mesilato de Imatinib que, inibindo a tirosino-quinase anormal produzida por pacientes com Bcr-Abl positivo, induz a apoptose dessas células, produzindo uma remissão completa aparente no sangue periférico e em medula óssea, com níveis até molecularmente indetectáveis da alteração cromossômica. A resposta depende da presença da alteração Bcr-Abl. A dose habitual em adultos é de 400 mg/dia na doença em fase crônica e 600 mg/dia nas fases acelerada blástica. As doses n ao são completamente estabelecidas em idade pediátrica, recomendando-se a de 260 mg/m2/dia. Estudos recentes demonstram uma remissão alcançada e mantida em 80 a 85% dos pacientes adultos em 5 anos. Além das limitações econômicas relacionadas a seu custo, e da indefinição quanto ao tempo ideal de uso em nosso país, para crianças, o em prego do medicamento não foi ainda oficialmente liberado.


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