Efeitos Tardios do Transplante de Medula Óssea – Abril de 2006

Dr. Daniel Tabak

Introdução

O número de indivíduos que sobrevive após o transplante de medula óssea (TMO) aumenta rapidamente a cada dia. Mais de 40.000 transplantes são realizados anualmente em todo o mundo. Embora apenas 62% dos pacientes sobrevivam o primeiro ano após o transplante, 98.5% dos pacientes que permanecem vivos por 6 anos viverão, pelo menos, mais um ano. As principais complicações tardias e os fatores de risco identificados após o transplante de medula óssea estão listados na tabela 1. A maioria delas está relacionada à Doença do Enxerto contra Hospedeiro Crônica (DECH) não sendo ainda possível identificar claramente contribuição dos fatores genéticos, da doença original, do tratamento pré-transplante e de fatores associados diretamente com o transplante. O período de seguimento ainda é curto para conclusões sobre como os regimes não mieloablativos irão modificar o panorama das complicações tardias pós TMO. Também é importante ressaltar que complicações tardias também são descritas em pacientes portadores de neoplasias hematológicas, submetidos ao tratamento convencional que não inclui o TMO.

Embora o transplante esteja associado com uma morbidade precoce significativa, grande número de pacientes que sobrevivem por anos após o TMO, apresenta boa saúde. Seqüelas importantes, entretanto, representam um tributo significativo para esta conquista. A detecção precoce de muitas destas complicações pode contribuir para o seu melhor manuseio.

Este artigo é baseado nas recentes recomendações para o seguimento de pacientes transplantados publicadas pelo European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), o Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) e a American Society of Bone Marrow Transplantation (ASBMT).

Doença Enxerto Contra Hospedeiro Crônica (DECH)

A DECH é a principal complicação associada ao TMO. A síndrome apresenta características semelhantes a um processo auto imune e sua patogênese ainda é parcialmente conhecida. O processo geralmente é antecedido pela DECH aguda nos primeiros três meses após o transplante.As manifestações podem ser restritas a um órgão ou ser disseminadas com conseqüências debilitantes devido a contraturas articulares, perda da visão, insuficiência respiratória e mortalidade associada à imunossupressão crônica e infecções resultantes.

A incidência de DECH crônica varia de 6 a 80% de acordo com a idade do paciente, tipo de doador, fonte de células tronco, manipulação do enxerto e uso de infusões de linfócitos após o transplante. A primeira classificação da DECH crônica foi publicada em 1980 baseada na análise de 20 pacientes. A heterogeneidade da síndrome torna difícil não apenas o diagnóstico mas também a avaliação da gravidade e os parâmetros de resposta.Em 2005, especialistas da área assumiram um projeto de grande magnitude no sentido de revisar e padronizar todos os aspectos relevantes que envolvem o manuseio de pacientes portadores de DECH crônica. As conclusões do grupo vem sendo publicadas e constituem um importante instrumento para o acompanhamento adequado de pacientes transplantados.

Infecções

Infecções são comuns após o TMO, pois a recuperação do sistema imunológico ocorre gradualmente no período de 12 a 18 meses. O processo ocorre mais lentamente após os transplantes alogênicos, após os transplantes não consangüíneos e quando o enxerto é depletado de linfócitos T. A ocorrência de DECH retarda significativamente o processo de recuperação imunológica. Embora o risco de infecções seja maior nos primeiros dois anos após o procedimento, ele pode persistir indefinidamente. Os pacientes devem ser orientados sobre este risco e a procurar rapidamente a atenção médica quando surgirem sinais de infecção. As infecções bacterianas mais freqüentemente identificadas são causadas por bactérias encapsuladas (N. meningitidis, H. influenza, S. pneumoniae) e podem causar infecções rapidamente progressivas. Aspergilose pulmonar e dos seios da face tem sido identificadas, principalmente em pacientes portadores de DECH crônica. Infecções tardias por citomegalovirus (CMV) são mais freqüentes em pacientes que apresentam reativação precoce e nos portadores de DECH crônica. Infecções pelo vírus Varicella zoster são comuns no primeiro ano pós-transplante e o uso prolongado de aciclovir reduz o risco de reativação. Infecções por P. carinni são mais freqüentes nos primeiros seis meses, porém podem ocorrer mais tardiamente em pacientes nos quais o uso de corticosteróides se estende por um longo período. Sinusite é freqüente principalmente em pacientes que apresentam níveis reduzidos de imunoglobulinas e hipertrofia mucosa associada ao uso de ciclosporina e tacrolimus.

Alguns autores reconhecem níveis absolutos de linfócitos CD4> 400/l como um indicativo da reconstituição imunológica. A manutenção de níveis de IgG acima de 400mg/dl com a utilização de imunoglobulina suplementar pode minimizar o risco de complicações infecciosas.

Complicações Orais

A radioterapia, como parte do regime de condicionamento, é responsável pela redução da produção de saliva. Este fenômeno também está associado à DECH crônica e é um dos principais responsáveis pela proliferação bacteriana e o risco elevado que estes pacientes apresentam para a formação de cáries. A aplicação regular de flúor e a utilização de saliva artificial podem minimizar as conseqüências do processo, facilitar a mastigação e permitir uma melhor alimentação. Avaliações dentárias regulares são críticas para o controle das complicações.

O comprometimento oral pela DECH crônica é responsável pelo aparecimento de ulcerações, por vezes de difícil cicatrização.

A DECH crônica também é um importante fator de risco para o desenvolvimento de neoplasias de cabeça e pescoço principalmente quando a radioterapia faz parte do regime preparatório.

Complicações Hepáticas

A DECH crônica comprometendo o fígado é caracterizada por colestase. Entretanto, uma biópsia hepática é freqüentemente necessária para o diagnóstico diferencial entre as hepatites virais e da sobrecarga de ferro após a utilização de grande número de transfusões. Freqüentemente o envolvimento pelo vírus da hepatite é assintomático. Entretanto, cerca de 25% dos pacientes apresentam evolução para cirrose. Em pacientes portadores de hepatite B, a retirada de imunossupressão pode resultar em exacerbação do quadro inflamatório e descompensação da função hepática. A monitorização molecular da carga viral é útil na decisão sobre o uso de agentes antivirais.O uso do interferon para o controle da proliferação viral deve ser feito com cautela devido ao risco de reativação da DECH. A monitorização dos níveis séricos de ferritina é útil para avaliação da sobrecarga de ferro e a decisão sobre o uso de quelantes após o transplante. Esta decisão deve ser tomada com cuidado devido ao risco mais elevado de infecções fúngicas em pacientes submetidos a tratamento prolongado com estes agentes.

Complicações Respiratórias

Doença restritiva pulmonar pode ser documentada três a seis meses após o transplante, principalmente em pacientes condicionados com irradiação corporal total. O comprometimento pode ser progressivo e fatal.

Já a doença pulmonar obstrutiva crônica pode ser identificada em até 20% dos sobreviventes ao transplante. Embora mais freqüentemente associada a DECH crônica (bronquiolite obliterante), outros fatores de risco incluem a irradiação corporal total, hipogamaglobulinemia, uso do metotrexate na profilaxia de DECH e infecções recorrentes.

A monitorização das provas de função pulmonar é útil para o diagnóstico e prognóstico: uma redução importante do volume expiratório forçado(FEV1) indica um risco de morte mais significativo. Este quadro denominado bronquiolite obliterante apresenta resposta limitada aos corticosteróides e demais imunossupressores. O controle das infecções é crítico, principalmente das infecções recorrentes dos seios da face, muito comuns em pacientes que fazem uso de inibidores de calcineurina. Pacientes devem abandonar por definitivo o hábito de fumar e receber as imunizações conforme as recomendações habituais.

Disfunções Endócrinas

Hipotireodismo:

Disfunção tireoidiana ocorre em 15 a 25% dos pacientes submetidos à irradiação corporal total, sendo menos freqüentes após os regimes preparatórios que incluem apenas a quimioterapia. O risco é maior em pacientes submetidos à irradiação craniana e irradiação da região cervical. A apresentação habitual inclui níveis séricos reduzidos de hormônios tireoidianos por meses ou anos após o transplante. O acompanhamento periódico e a terapia de reposição, quando necessária, garantem o controle do problema.

Disfunção Gonadal:

Mulheres com idade superior a 25 anos freqüentemente evoluem para falência ovariana, infertilidade e menopausa precoce após os regimes preparatórios convencionais. A instalação súbita da menopausa pode determinar o aparecimento de sintomas de uma forma mais intensa que o processo natural. Em mulheres mais jovens a utilização de regimes não mieloablativos poderá permitir a recuperação da função ovariana após o primeiro ano do transplante.Estudos seqüenciais serão , entretanto, necessários para documentar a superioridade dos regimes de intensidade reduzida na manutenção da função gonadal.

Em homens o epitélio germinativo testicular onde ocorre a espermatogênese (células de Sertoli) é mais sensível à radiação e a quimioterapia que as células de Leydig, responsáveis pela produção de testosterona. Desta forma, os níveis de testosterona são habitualmente preservados após o TMO, enquanto a espermatogênese é abolida. Portanto, a maioria dos pacientes não necessita de reposição de testosterona para a manutenção da atividade sexual e da libido.

As pacientes do sexo feminino devem receber reposição cíclica de estrogênio e progesterona para a manutenção dos ciclos menstruais, controle dos sintomas vasomotores, manutenção da libido, função sexual e da densidade óssea. Em geral a falência ovariana é definitiva em mulheres adultas, porém, em mulheres jovens a recuperação da função gonadal pode ser raramente observada. A interrupção da reposição hormonal por um período de seis meses pode ser considerada a cada dois ou três anos no sentido de avaliar a recuperação gonadal espontânea.

A presença de DECH crônica comprometendo a vagina pode resultar em complicações fibróticas que comprometem ainda mais significativamente a função sexual. O reconhecimento precoce destas complicações permite a abordagem apropriada com agentes lubrificantes e dilatadores.

Em meninos o início da puberdade ocorre de forma habitual. Em meninas o início da puberdade deve ser monitorizada de forma mais cuidadosa e a reposição hormonal iniciada caso o processo não se inicie aos 12 ou 13 anos.

A recuperação da fertilidade após o transplante depende não apenas da idade quando o transplante é realizado, mas também da patologia original. Em mulheres portadoras de anemia aplástica, a recuperação da função gonadal é habitual em pacientes com idade inferior a 25 anos. Em mulheres portadoras de doenças malignas, a recuperação da função gonadal ocorre em menos de 10% das pacientes e a observação de gestações é inferior a 3%. Existe também um risco elevado de abortos espontâneos.A paternidade também é incomum, com o retorno da função gonadal em menos de 15% dos pacientes do sexo masculino.

O comprometimento da função reprodutiva determina que esta complicação seja abordada detalhadamente no período pré-transplante. As alternativas incluem a implantação de embriões criopreservados, a criopreservação do sêmen ou de tecido ovariano pré-transplante. Estes aspectos precisam abordadas bem como as possíveis interações com o tratamento do processo patológico imediatamente antes do TMO.

Embora os cuidados devam ser discutidos na preparação para a infertilidade, cuidados com a contracepção também devem ser valorizados no período imediato após o transplante. A instalação da falência gonadal pode não ser imediata, principalmente quando o regime de condicionamento não inclui altas doses de busulfan ou irradiação corporal total.

Crescimento e Desenvolvimento em Crianças:

O crescimento e desenvolvimento são normais após a utilização exclusiva de ciclofosfamida no regime preparatório. Crianças que recebem irradiação corporal total, principalmente se precedida por irradiação craniana apresentam freqüentemente redução na produção do hormônio do crescimento. A associação com DECH e o uso associado de corticosteróides contribui para o problema. A terapia de reposição com hormônio de crescimento pode permitir uma normalização da curva de crescimento.

Complicações Oculares

A opacificação do cristalino é uma das complicações mais freqüentes após a irradiação corporal total. Embora a incidência de cataratas seja reduzida com o fracionamento da dose de radioterapia, o processo ainda é freqüente. Também pode ocorrer anos após o transplante. A utilização de corticosteróides também contribui significativamente para este problema. O tratamento é cirúrgico.

A síndrome sicca ocular acompanha freqüentemente o quadro sistêmico associado a DECH crônica. A redução do fluxo de lágrimas, associado à conjuntivite estéril evolui com freqüência com a formação de úlceras da córnea. O tratamento inclui lubrificantes locais e uma abordagem agressiva da DECH crônica.

O uso contínuo da ciclosporina freqüentemente determina alterações isquêmicas microvasculares retinianas, principalmente em pacientes submetidos à irradiação corporal total. O diagnóstico diferencial inclui infecções causadas pelo citomegalovirus, fungos filamentosos e toxoplasmose.

Complicações Esqueléticas

A redução da massa óssea é freqüente após o transplante de medula óssea. Vários fatores contribuem para a osteopenia: uso crônico de corticosteróides e inibidores de calcineurina, a diminuição da atividade física e a ausência da produção de estrogênios.

As medidas preventivas devem incluir suplementação de cálcio e vitamina D bem como a reposição de estrogênio em mulheres.

O uso crônico de corticosteróides contribui significantemente para o aparecimento de infartos ósseos e a necrose avascular. Dor geralmente é o primeiro sintoma com envolvimento prioritário dos ossos do quadril. O comprometimento dos joelhos, punhos e da cintura escapular escapular embora menos freqüentes, devem ser sempre considerados. Cerca de 80% dos pacientes que desenvolvem esta complicação necessitam substituir a articulação comprometida por uma prótese, em algum momento da sua evolução. Desta forma, o uso de altas doses de corticosteróides deve ser, sempre que possível, limitado.

Neoplasias Secundárias

A irradiação corporal e a imunossupressão prolongada contribuem para a maior incidência desta complicação devastadora em pacientes submetidos ao TMO. O risco do desenvolvimento de tumores sólidos é duas a três vezes maior quando comparado a um grupo controle. A ocorrência de DECH crônica contribui principalmente para o surgimento de neoplasias da cavidade oral. No entanto, praticamente todos os tipos de câncer já foram descritos em pacientes submetidos a transplante autólogo e alogênico. O risco é crescente após 10 anos de TMO. Mielodisplasia e leucemia secundária ocorrem em quase 5% dos pacientes nos dez primeiros anos após o transplante autólogo. O risco é maior em pacientes expostos a agentes alquilantes e à doses elevadas de radioterapia. As desordens linfoproliferativas pós-transplante ocorrem precocemente. Os principais fatores de risco são: a disparidade HLA, o uso de depleção de linfócitos T e DECH. O processo é secundário a uma proliferação descontrolada de linfócitos B determinada pela infecção pelo vírus Epstein-Barr.

A presença de DECH e a maior sensibilidade à irradiação ultravioleta tornam os pacientes particularmente vulneráveis a ação carcinogênica da luz solar. O uso de agentes fotoprotetores deve ser sempre valorizado.

Ajuste Psicosocial e Qualidade de Vida

Depressão é freqüentemente observada em pacientes que sobrevivem ao transplante de medula óssea. Fadiga, insônia, problemas no relacionamento conjugal podem comprometer a qualidade de vida. O desenvolvimento escolar pode ser prejudicado nos pacientes pediátricos e a disfunção sexual é uma queixa freqüente nos pacientes adultos.

Quando comparados a um grupo controle, um estudo recente revelou que pacientes transplantados referem maior rigidez muscular, câimbras, dores articulares, maiores restrições na função social, maior preocupação com distúrbios da memória e atenção e maior uso de psicotrópicos. Em várias áreas, entretanto, os problemas relatados não podem ser claramente separados daqueles descritos pelo grupo controle.

Recidiva da Doença

Recidivas ocorrem após o transplante de medula óssea e a sua freqüência é principalmente determinada pelo estádio da doença na ocasião do transplante. A infusão de linfócitos do doador pode ser utilizada como imunoterapia de resgate; entretanto, o sucesso observado depende do diagnóstico, da forma e do tempo de apresentação da recidiva. Freqüentemente o seu uso é complicado pela ocorrência de DECH.

Conclusão

Complicações pós-transplante são freqüentes nos anos que se seguem ao tratamento inicial. O acompanhamento rigoroso permite que muitas destas alterações sejam detectadas precocemente e abordadas de forma adequada. O seguimento cuidadoso permite ainda o acompanhamento das alterações psicosociais que comprometem a qualidade de vida dos pacientes transplantados.

A reintegração do paciente na sociedade deve ser considerada tão importante quanto a monitorização específica da doença. O apoio de familiares e dos grupos multidisciplinares é fundamental para a sua recuperação como indivíduo e para o aprimoramento da sua qualidade de vida.


Referências bibliográficas

1. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, Martin P, Chien J, Przepiorka D, Couriel D, Cowen EW, Dinndorf P, Farrell A, Hartzman R, Henslee-Downey J, Jacobsohn D, McDonald G, Mittleman B, Rizzo JD, Robinson M, Schubert M, Schultz K, Shulman H, Turner M, Vogelsang G, Flowers ME. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11:945-56.
2. Pond GR, Lipton JH, Messner HA. Long-term survival after blood and marrow transplantation: comparison with an age- and gender-matched normative population. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(4):422-9.
3. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, Lee SJ, Van Lint MT, Burns LJ, Davies SM, Ferrara JL, Socie G. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, the Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(2):138-51.
4. Syrjala KL, Langer SL, Abrams JR, Storer BE, Martin PJ. Late effects of hematopoietic cell transplantation among 10-year adult survivors compared with case-matched controls. J Clin Oncol. 2005;23(27):6596-606.



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